Filmin eylemi, önceki bölümün sona erdiği andan itibaren ortaya çıkıyor. Wesker, Alice'i Washington'a ihanet ettikten sonra, insanlık tarihinin sonu daha da yakınlaştı. Alice, dünyanın kurtuluşu için son umuttur. Her şeyin başladığı başlangıç noktasına, yani “Umbrella” şirketinin, hayatta kalmayı başarabilenlere son saldırı için hazırlandığı Raccoon City şehrine dönmesi gerekir.
Zamanla yarışta, Alice kendini dişlerine koyacak ve arkadaşlarıyla ve müttefikleri olarak görmeyi beklemediği kişilerle birleşecek. Birlikte, ölülerin ve yeni canavar mutantların ordusuna karşı savaşacaklar. Yeteneklerini kaybetme tehlikesiyle karşı karşıya kalmak ve kurumun yakın zamanda saldırısına hazırlanmak, Alice daha da zor sorunlarla yüzleşecek ve insanlık bu arada yıkımın eşiğinde olacak.